Mówca
Opis
Oksygenaza hemowa-1 (HO-1, Hmox1) jest enzymem degradującym hem i kluczowym regulatorem homeostazy oksydacyjnej, zapalnej i metabolicznej. Rzadki wrodzony niedobór HO-1 u ludzi oraz modele mysie ujawniają rozległe zaburzenia funkcji komórkowych. W niniejszej prezentacji pokażemy, jak połączenie badań komórkowych i danych klinicznych pozwala powiązać te zjawiska.
W pierwotnych mysich fibroblastach Hmox1-/- oraz ludzkich liniach komórkowych z nokautem HMOX1 analizowaliśmy dwa powiązane obszary: odpowiedź interferonową typu I i metabolizm redoks. W komórkach Hmox1-/- obserwujemy indukcję genów stymulowanych interferonem, która in vivo jest napędzana głównie przewlekłym stanem zapalnym z udziałem TNFα. Paradoksalnie odpowiedź tych komórek na egzogenny TNFα jest osłabiona z powodu zmniejszonej akumulacji jądrowej NF-κB (p65) i STAT1, związanej z zaburzeniami otoczki jądrowej (lamina A, TREX1) i nieprawidłową regulacją PARP1.
Równolegle wykazaliśmy charakterystyczny podpis metaboliczny niedoboru HO-1: obniżone stężenie wewnątrzkomórkowego kwasu askorbinowego, nieprawidłową ultrastrukturę mitochondriów oraz podwyższony poziom H2O2. Suplementacja stabilną pochodną witaminy C (2-fosfo-L-askorbinianem) poprawia przeżywalność komórek poddanych stresowi hemowemu, obniża H2O2 i wymaga sprawnego transportera SVCT2. Przedstawione wyniki ilustrują, jak narzędzia biofizyki komórki pozwalają prześledzić konsekwencje braku pojedynczego enzymu od zakłóceń w jądrze i mitochondriach aż po fenotyp chorobowy pacjenta.
